Nature：“瘦素”为何有助减肥？魔剪CRISPR逆向工程20年谜题

这一重磅成果于4月18日该网站发表在《Nature》期刊。来自于塔夫茨的大学医学院的神经科学家依靠“魔王剪”技术CRISPR，在激素皮质周围寻觅一个神经电阻，证实其正是leptin遏制糖尿病、心血管疾病的直接靶标。与此同时，他们还阐明了leptin抑止食欲的两种并不相同组态。围绕leptin的解答虽然围绕leptin的研究工作早就为糖尿病、心血管疾病解决办法助长了偏离，但是该分子会的病理应用仍然实际。一直以来，科学家们都决心可以挖掘leptin在糖尿病、心血管疾病中会的潜力。当leptin或者蛋白失调，很难引发暴饮暴食，从而提高糖尿病、2DF心血管疾病的风险。然而，额外必要leptin却不能化疗这类疾病，因为大多数糖尿病者都统称leptin压制人格特质（原因不得而知），所以限制了leptin的病理前景。虽然leptin蛋白在多种神经中会表述，但是多年的研究工作大部分未曾寻觅响应leptin分子会组态的特定神经系统。应该假定这一类特殊神经系统？科学界对此一直假定争议。“如果找不到leptin效用的真正靶点，研究工作将难以卓有成效。” 塔夫茨医学院神经科学助理教授Dong Kong表示道，“现在，我们的研究工作回答了最大的确实——leptin如何工作？leptin压制如何形成？这些解答有助于leptin成一种更有病理意义的分子会，用于压制糖尿病、心血管疾病。”颠覆主流论调在寻找leptin效用目标的过程中会，Dong Kong制作团队抓住了一个正因如此的见到——leptin以独立于激素的方式将纠正1DF心血管疾病，从而取得成功穿越了leptin持续性性的解决办法。他们以成年激素（不糖尿病）为模DF，依靠链苯甲酸佐菌素（streptozotocin，破坏胰腺细胞、阻止激素、leptin表述）诱导心血管疾病，并记录患激素的大脑活动。结果显示，激素皮质中会的AgRP神经系统（一类饥饿持续性细胞）非常广为人知。研究工作人员猜测，由链苯甲酸佐菌素诱导的leptin缺乏会激活AgRP神经系统。随后的研究工作也证实了这一假设——瘦素可以抑止AgRP神经系统，并迅速无法挽回心血管疾病！事实上，AgRP神经系统被看来是leptin的直接靶点并不是“新鲜事”。很早之前就已有这一假说，但是因为科学家们依靠当时流行的Cre-LoxP基因编辑技术敲除AgRP神经系统中会的leptin蛋白，并没有注意到典型leptin缺失引发的糖尿病或者心血管疾病解决办法。所以，多数科学家放弃了这一论调。现在，Dong Kong制作团队重燃信心，他们依靠CRISPR基因编辑技术特异性敲除心目中成年激素的AgRP神经系统leptin蛋白，注意到了不一样的结果：AgRP神经系统缺失leptin蛋白后，激素很难发生糖尿病和心血管疾病解决办法，同时太大层面上削弱了leptin压制糖尿病、心血管疾病的积极效用。这这样一来，AgRP神经系统似乎是依赖性leptin效用的主要细胞。Leptin抑止AgRP 神经系统的组态除了阐明leptin效用的主要目标，Dong Kong制作团队还回答了一个全面性，即leptin抑止AgRP 神经系统的组态。他们共见到了两种并不相同的通路：1）pre-synaptic组态，大脑中会重要的抑止性胆碱GABA全权负责依赖性AgRP神经系统，从而受到影响leptin对于摄取食物的紧急响应。2）post-synaptic组态，对ATP持续性的钾离子通道是leptin效用于AgRP神经系统（旨在依赖性血糖、能量平衡）的关键元素。这一系列结果有助于寻觅引发糖尿病、leptin压制等解决办法的分子会组态，从而为化疗提供新的见到和思路。原始出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.