重症感染治疗优化设想：从延长输注到 TDM

开场白

β-萘头孢为时间选择性疗效药剂，评分本类疗效药剂的 PK/PD, T＞MIC 是最主要变量。扩大暴露时间的方法有 3 种：1. 减小施打；2. 缩短给药间期；3. 缩减口服时间：包括延迟口服（如缩减 3 h 口服）和倒数口服（如倒数 24 h 口服）[1]。本文重点介绍，近年来研究工作发表的有关 缩减口服可特别是在建模β-萘头孢病患门诊细菌感染的原先循证证据和诊断经验。

β-萘头孢缩减口服特别是在的诊断得利

1. 特别是在大幅提较高 T＞MIC 越来越具资金投入

与传统口服作法或与减小给药次数相较，缩减口服能获得越来越多 T＞MIC，越来越具资金投入 [2]。

2. 特别是在大幅提较高血浆到民间组织的移转到频率

药剂进入血浆循环后，通过各种生理屏障向民间组织船运，穿过功用指甲。疗效药剂在细菌感染指甲的分子量决定了其和疗效活性的较短。研究工作结果表明缩减口服特别是在大幅提较高β-萘镇静剂从血浆到民间组织的移转到频率 [3]。

图示：与 30 min 口服相较，美罗培南 3 h 口服大幅提较高药剂从血浆到民间组织的移转到频率

3. 特别是在减缓症状生还不确定性

著名的 DALI 研究工作还包括了 10 个发展中国家不属于 211 事例门诊细菌感染症状，做哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南病患。研究工作结果表明，与交替口服相较，缩减β-萘镇静剂口服特别是在大幅提较高下肠胃细菌感染症状 30 天感染率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。特别是在是在 SOFA 分数 ≥ 9 的门诊细菌感染症状，与交替口服相较，缩减β-萘镇静剂口服特别是在大幅提较高诊断治愈率 (大幅提较高大约 2 倍) 和减缓生还不确定性 (减缓大约 2/3)[5]。

另外一项盛极一时数据分析通过检索 PubMed 和 Scopus 检索，合计不属于 14 项研究工作 (1229 事例症状)，结果值得注意表明与交替口服相较，缩减β-萘镇静剂口服特别是在减缓肺部细菌感染的生还不确定性 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 特别是在大幅提较高症状诊断治愈率

一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 检索的 Meta 数据分析结果表明，与交替口服相较，倒数口服β-萘镇静剂特别是在提较高 ICU 下肠胃细菌感染症状的诊断治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时特别是在大幅提较高门诊细菌感染症状 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的诊断治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列研究工作不属于 194 事例红冠假单胞菌细菌感染的门诊症状，分别做哌拉西林/他唑巴坦缩减口服或交替口服病患，其研究工作结果显示，病患门诊细菌感染 (APACHE II ≥ 17) 缩减口服β-萘镇静剂特别是在提较高诊断预后 [8]。

β-萘头孢缩减口服的原则上症状

1. 下肠胃门诊细菌感染症状

2019 年阿尔及利亚和门诊医学常务理事/阿尔及利亚药学和病患常务理事 (SFAR/SFPT) 上发布的《建模β-萘镇静剂病患门诊细菌感染须知》（以下简称须知）之中强烈建议：对于 下肠胃-门诊细菌感染症状，自荐转用β-萘镇静剂缩减口服 (或倒数口服)，以提较高诊断治愈率 [4]。

宾夕法尼亚州 IDSA 也有完全相同自荐建议，2016 年 HAP/VAP 须知之中指出：应当基于 PK/PD 建模疗效病患，初始经验性病患 HAP/VAP 转用β-萘镇静剂较难缩减口服。

2. 脓毒症休克细菌感染症状

门诊脓毒症症状确实转用β-萘镇静剂倒数口服，年之中 BLING-I/II/III/BLISS 一系列研究工作便是。

2013 年开展的 BLING-I 研究工作是一项前瞻性、随机双盲的初步验证试验中，研究工作结果表明与交替口服相较，倒数口服β-萘镇静剂，β-萘镇静剂的血浆分子量大约 MIC 的比事例特别是在减小，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 研究工作更进一步扩大采样使用量，却出现了单数结果，数据分析原因可能是由于不属于相当多需小肠脏替代病患的脓毒症症状 [10]。

接下来同步进行的 BLISS 研究工作，是一项前瞻性、双该之中心、特殊性探索性试验中，计有 140 事例症状，BLISS 试验中结果与 BLING-I 研究工作完全相同，重原先说明了倒数口服的特别是在提较高优点 [11]。随后开展的 2 次 Meta 数据分析结果均对上述事实同步进行了验证 [11-12]。2019 年的 BLING-III 诊断 III 期 RCT 研究工作，预计不属于 7000 事例门诊脓毒症症状，将对事与愿违口服方法同步进行确知 [13]。

因此《须知》之中强烈建议：对于脓毒症休克症状，自荐转用β-萘镇静剂缩减口服 (或倒数口服)，以提较高诊断治愈率。

3. 住院程度分数较高门诊细菌感染症状

《须知》之中值得注意强烈建议：对于 住院程度分数较高的门诊细菌感染症状，自荐转用β-萘镇静剂缩减口服 (或倒数口服)，以提较高诊断治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 须知之中自荐转用β-萘镇静剂缩减口服的原则上致病菌类别包括：1. 非发酵单数病原体；2. 较高 MIC 致病菌。 诊断应当用之中，稳定时间长、稳定性好的β-萘镇静剂越来越较难主要用途缩减口服病患。不同类别β-萘类疗效药剂，转用缩减口服对比交替口服提较高其 T＞MIC 验收均值，具特别是在差别。说明体现在诊断上，2018 年 Lancet 的 Meta 数据分析结果表明氢青霉烯和酶抑本品复合本品缩减口服，可以特别是在减缓脓毒症症状生还不确定性；而缩减头孢口服，对于减缓脓毒症症状生还无统计学差别 [12]。

β-萘头孢缩减口服的病患药剂检测（TDM）

对β-萘镇静剂同步进行 TDM 值得注意具众多诊断得利。首先，是越来越精细。通过 TDM 可以越来越精细监测β-萘镇静剂缩减口服病患门诊细菌感染的血药分子量。其次，是越来越必要。TDM 依靠疗效药剂暴露量，理论上依靠疗效药剂的刺激性，大幅提较高同时确保兼容性。最后，通过 TDM，保障必要前提，调整分子量付诸减轻耐药最大限度。

专家建议，对危门诊细菌感染症状、小肠低水平减小的症状、肥胖症状、肺功能不全症状、老年症状、囊性纤维化症状越来越较难实行 TDM。任何严重/危及生命的细菌感染、解剖指甲差别导致不同药剂分子量存在差别的细菌感染、细菌感染源依靠不佳的细菌感染等细菌感染类别也较难实行 TDM。

专家建议，①病患区间/指数窄，②药剂刺激性可致住院、不宜逆烧伤或生还，③并不需要施打调整与诊断变量关系不相符，④血浆分子量与诊断或刺激性密切相关，⑤施打和诊断不宜并不需要预料，⑥药代物理数据不宜预料的药剂实行 TDM 监测 [14]。诊断之中建议实行 TDM 的β-萘镇静剂包括培南、美罗培南等氢青霉烯类，头孢类和青霉素头孢 [15]。

现阶段，TDM 在不同发展中国家分派情况不一致，多数保持稳定起步阶段，很少 ICU 实行 TDM 来指导β-萘镇静剂。未来，多该之中心、探索性 TDM 研究工作/须知正在开展或制定。

以下内容

1. 阮主明明等. β萘头孢不同口服方法研究工作进展 [J]. 之中国人诊断病理学Magazine, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.