J Clin Invest：揭示USP9X去泛素转化成ALDH1A3并维持GCSs的间充质特性

海绵母线粒体瘤（GBM）是最常见和破坏普遍性的人脑恶普遍性，其特点在于广泛的内异质普遍性。尽管值得注意在多的系统疗程多方面争得了成果，但GBM患儿的结果仍然更让人沮丧。GBM保有一个线粒体亚群，称为GBM干线粒体（GSCs），很强自我更从新活普遍性和多向分化成潜能以及起始并能。因此，急需探究针对GSC的从新疗程方式而。并且，醛脱氢酶（ALDH）超家族举例来说19种酶，它们将内源和途径醛生物合成成除此以外的羧酸。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，参与人体线粒体的各种生理操作过程。越来越多的证据声称，ALDH1A3在癌症干线粒体（CSCs）当中显出显现出极低活普遍性，并影响这些线粒体内的各种生物学特点。在GBM当中，已挖掘显现出ALDH1A3作为保持稳定除此以外充质（MES）GSC的自我更从新和致瘤普遍性的极为重要大分子。然而，MES GSCs当中ALDH1A3失调的前提仍然是神秘的。2019年4月8日，南京医科大学第一第二医院王慧博小组等人在The Journal of Clinical Investigation上发表题为“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的短文，挖掘显现出USP9X是一种只不过的DUB，可平衡ALDH1A3多磷酸化化和稳定化。并且，USP9X是预测ALDH1A3hi MES GSCs掺入的极为重要大分子，是MES GSCs自我更从新和致瘤普遍性所必需的。同时还评估了USP9X抑制对患儿来源的MES GSC异类GameCube假设的潜在治果。为了确定ALDH1A3线粒体是否被磷酸化 - 线粒体酶体系统设计（UPS）翻译后控制，科学研究职员首先运用于放线菌酮（CHX）抑制线粒体质从头合成并HEK293T线粒体和以致于圆锥海绵线粒体（NHAs）当中的ALDH1A3线粒体质程度。实际上，ALDH1A3在CHX管控的8不间断内逐渐甲醛并几乎检测不到。此外，用线粒体酶体胺MG-132管控线粒体致使ALDH1A3线粒体程度除此以外减少。这些数据声称ALDH1A3通过UPS甲醛。紧接著，科学研究职员设法检验负责ALDH1A3稳定化的潜在DUB，并运用于靶向HEK293T线粒体当中的98DUB的siGENOMERTF日文版进行RNAi比对。该科学研究初始比对检验了与ALDH1A3隐含之外的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293线粒体当中的ALDH1A3共隐含时，挖掘显现出只有USP9X能够与内源普遍性ALDH1A3直接相互作用，从而暗示USP9X是控制ALDH1A3稳定普遍性的除此以外候选物。为了测试这一点，将Flag标示出的WT USP9X或裂解失活的基因C1566A USP9X（在裂解结构域的一个极为重要丝氨酸当中携带点性状）转染到HEK293T线粒体当中。 WT USP9X而非C1566A基因的隐含以施打依赖普遍性方式减少ALDH1A3线粒体程度，声称USP9X以之外联其DUB活普遍性的方式平衡ALDH1A3。海绵母线粒体瘤（GBM）干线粒体（GSC）的除此以外充质（MES）亚型代表癌线粒体亚群，其因其极低度侵袭普遍性和对这两项疗法的抗普遍性而闻名。值得注意已提显现出醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为保持稳定GSC的MES特点的极为重要关键因素。然而，支持异常ALDH1A3隐含的前提仍然难以捉摸。在该科学研究当中，科学研究职员挖掘显现出磷酸化特异普遍性线粒体酶9X（USP9X）是MES GSC当中ALDH1A3的只不过去磷酸化化酶。 USP9X与ALDH1A3相互作用，长丝并稳定化。此外，科学研究结果揭示FACS分选的USP9Xhi线粒体掺入很强极低ALDH1A3活普遍性和必需致瘤并能的MES GSC。USP9X的能量消耗除此以外下调ALDH1A3，致使MES GSC的自我更从新和致瘤并能的失去，这可以通过ALDH1A3的特异性隐含获得不小相对的无法挽回。此外，科学研究职员还断定USP9X胺WP1130诱导ALDH1A3甲醛并且在MES GSC独有的移置异类GameCube假设当中揭示显现出除此以外的疗程功效。另外，USP9X与原发普遍性人GBM材料当中的ALDH1A3隐含浓烈之外，并且对于很强MES亚组的患儿很强预后效益。总的来说，科学研究结果揭示了USP9X作为ALDH1A3线粒体稳定化的极为重要去磷酸化化酶和GSC定向疗程的潜在靶点。类似显现来历：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019